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嘉峪檢測網 2020-09-29 16:40
分析方法開發中破壞實驗是大家長期關注的話題，如做哪些實驗、破壞程度多大比較合適，最強破壞條件如何設置，基于一些期刊文獻的查閱，表達下自己的觀點，不足和錯誤之處，請同行批評指正。
一、為什么要做破壞實驗
藥物質量研究中，強制降解及其相關研究在穩定性指示方法的專屬性研究中有重要意義，尤其是對潛在降解產物信息缺乏的情況下。這一研究可提供藥品的儲存過程中可能的降解途徑及其產物的相關信息。強制降解試驗可以從化學的角度對藥品研發、處方優化、生產和包裝過程提供指導意義。根據已有的相關指南，研究強制降解有以下原因：
● 用于穩定性指示方法開發
● 確定藥物及其制劑的降解途徑
● 確定處方中的降解產物來源于主成分或非活性成分（如輔料）
● 降解產物的結構確證
● 確定藥物主成分的內在穩定性
二、如何做破壞實驗
1如何確定破壞項目
破壞實驗條件的設計應考慮藥物的生產、儲存、流通、使用等，采用較強的破壞強度，評估方法的檢測能力。
藥物在研發、生產、使用過程中，如藥物溶出實驗、工藝過程、服用過程均可能會接觸到酸、堿，故需進行液體的酸、堿破壞；
藥物的檢測過程，均需配制成溶解狀態進行，有些藥物的制劑工藝會在高溫條件配制成溶液狀態，故需進行溶液狀態的高溫、光照破壞；
固體破壞是模擬大部分藥物的儲存條件，類似于影響因素實驗（比加速試驗更苛刻）。
2如何確定破壞條件[2]
原料藥可直接進行固體和液體的強降解試驗，如固體高溫、固體光照、液體酸堿水解、液體氧化等。制劑原則上需要同時進行API、空白輔料、制劑三者的平行強制降解試驗，其目的為明確降解產物的降解途徑。
三、破壞實驗的可接受標準
1降解試驗----光譜純度
降解試驗需采用DAD或PAD檢測器，依據光譜匹配度來衡量峰純度，對于安捷倫檢測器，峰純度不得低于990，對于沃特世檢測器，純度角應小于純度閾值。
可能出現的峰純度不夠的問題，需考慮以下因素：
● 樣品濃度過高，光譜圖變形，從而導致峰純度不可靠，可通過降低其進樣濃度的方式對主峰純度進行評估。
● 波長涵蓋流動相或溶劑的截止波長，可通過調整全波長范圍，對主峰純度進行評估。
2降解試驗----質量守恒
依照物料守恒原則，確保其可能存在的降解產物能被有效地分離且全部被檢測到。
范圍：（參見“分析方法學驗證技巧與重點”）
（1）主成分在線性范圍內，物料守恒應在98%-102%之間
（2）主成分不在線性范圍內，物料守恒應在90%-110%之間
計算公式：
或
3降解試驗----分離度要求
主成份和相鄰雜質的分離度不得小于1.5，已知雜質與鄰近峰的分離度不得小于1.2。
4破壞試驗注意事項
有關物質和含量的方法若不是同一方法，兩者均需進行強制降解試驗。
● 破壞試驗中，破壞出的已知雜質且樣品中可檢出，建議考慮該雜質的峰純度。
● 對于制劑降解，一但確認為輔料降解，而非主成份降解，可在方法中注明，不予考慮其結構和高低。
● 若樣品質量不守衡，則應進行深入研究，并對這種情況給出說明和解決問題的方案。揮發性雜質的潛在損失、非紫外吸收化合物的形成，交替檢測技術，例如示差折光檢測器與液質聯用可以用來檢測非紫外吸收的降解產物。
四、參考文獻
[1] Available Guidance and Best Practices forConductingForced Degradation Studies
[2] Forced Degradation as an Integral Part of HPLCStability-IndicatingMethod Development
[3] ICHGuidelines,Q1A(R2).
來源：藥事縱橫
